Tabletas


Sustancias:

Forma Farmacéutica y Formulación:

Tabletas

Presentación:

Laboratorio:

PFIZER, S.A. DE C.V.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Abrocitinib 50 mg, 100 mg, 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CIBINQO® está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos que son candidatos a terapia sistémica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

El perfil farmacocinético del abrocitinib se caracteriza por una rápida absorción (las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en el plazo de 1 hora) y una vida media de eliminación de aproximadamente 5 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del abrocitinib se alcanzan en el plazo de 48 horas después de la administración diaria.

Absorción:

Efecto de los alimentos:

El abrocitinib presenta una buena absorción, con un grado de absorción oral del 91% y una biodisponibilidad oral absoluta de aproximadamente el 60%. Tanto la concentración máxima (Cmáx) como la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) del abrocitinib aumentaron de forma proporcional a la dosis hasta 400 mg. La administración simultánea de CIBINQO® con alimentos altos en grasa no tuvo ningún efecto de relevancia clínica sobre la exposición a abrocitinib (el ABC y la Cmáx aumentaron en aproximadamente un 26% y un 29%, respectivamente; el tiempo hasta la concentración máxima [Tmáx] se prolongó en 2 horas). En estudios clínicos, CIBINQO® se administró independientemente del alimento (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Distribución:

Luego de la administración intravenosa, el volumen de distribución de CIBINQO® es de aproximadamente 100 L. Cerca del 64%, el 37% y el 29% del abrocitinib circulante y sus metabolitos activos M1 y M2, respectivamente, se unen a proteínas plasmáticas. El abrocitinib y sus metabolitos activos se distribuyen equitativamente entre glóbulos rojos y plasma.

Metabolismo:

El metabolismo del abrocitinib está mediado por varias enzimas CYP, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) y CYP2B6 (~6%). En un estudio de radiomarcado en seres humanos, el abrocitinib fue la especie circulante más prevalente, con 3 metabolitos monohidroxilados polares identificados como M1 (3-hidroxipropil), M2 (2-hidroxipropil) y M4 (pirrolidinona pirimidina). De los 3 metabolitos en circulación, M1 y M2 poseen perfiles inhibitorios de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés) similares al del abrocitinib, mientras que M4 fue inactivo desde el punto de vista farmacológico. La actividad farmacológica de CIBINQO® se atribuye a las exposiciones no unidas de la molécula original (~60%), al igual que M1 (~10%) y M2 (~30%) en la circulación sistémica. La suma de las exposiciones no unidas del abrocitinib, M1 y M2, cada una expresada en moles y ajustadas en función de potencias relativas, se denomina componente activo del abrocitinib.

Eliminación:

CIBINQO® se elimina principalmente por mecanismos de depuración metabólica, con una excreción inferior al 1% en la orina como medicamento sin cambios. Los metabolitos del abrocitinib, M1, M2 y M4, se excretan principalmente en la orina y son sustratos del transportador OAT3.

Poblaciones especiales:

Peso corporal, sexo, genotipo, raza y edad:

El peso corporal, el sexo, el genotipo de CYP2C19/2C9, la raza y la edad no tuvieron efectos de importancia clínica sobre la exposición a CIBINQO® (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Adolescentes (de 12 a menos de 18 años):

Con base en el análisis de farmacocinética poblacional, se estima que la media de la exposición de CIBINQO® en estado de equilibrio en pacientes adolescentes es aproximadamente un 30% menor en comparación con los adultos del mismo peso, con un rango similar de exposiciones en pacientes adultos y adolescentes. Estas diferencias en la media de las exposiciones no se consideraron de importancia clínica.

Pacientes pediátricos (menores de 12 años):

Todavía no se ha establecido la farmacocinética de CIBINQO® en pacientes pediátricos menores de 12 años (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Deterioro renal:

En un estudio sobre el deterioro renal, los pacientes con deterioro renal severo (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico [eGFR, por sus siglas en inglés] < 30 mL/min) y moderado (eGFR 30 mL/min a <60 mL/min) presentaron un aumento de aproximadamente el 191% y el 110% en el ABCinf del componente activo, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min; consulte la sección Dosis y vía de administración). Con base en estos resultados, no se espera un aumento de importancia clínica en el componente activo del abrocitinib en pacientes con deterioro renal leve (depuración de creatinina 60 mL/min a < 90 mL/min). El eGFR en pacientes individuales se estimó con la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (MDER).

CIBINQO® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) que reciben tratamiento de reemplazo renal (consulte la sección Dosis y vía de administración). En estudios clínicos de Fase 3, CIBINQO® no se evaluó en pacientes con dermatitis atópica con valores iniciales de depuración de creatinina inferiores a 40 mL/min.

Deterioro hepático:

Los pacientes con deterioro hepático leve (Child Pugh A) y moderado (Child Pugh B) tuvieron una disminución de aproximadamente un 4% y un aumento de un 15% en el ABCinf del componente activo, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función hepática normal. Estos cambios no son significativos a nivel clínico y no se requiere de ajustes de la dosis en pacientes con deterioro hepático de leve a moderado (consulte la sección Dosis y vía de administración). En estudios clínicos, CIBINQO® no se evaluó en pacientes con deterioro hepático severo (Child Pugh C) ni en pacientes con resultados positivos de hepatitis B o C activa.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:

CIBINQO® es un inhibidor de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés). 1. Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten señales que surgen de las interacciones de citocinas o de receptores del factor de crecimiento en la membrana celular para influir en los procesos celulares de hematopoyesis y en la función de células inmunitarias. Dentro de las vías de señalización, las JAK fosforilan y activan los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) que modulan la actividad intracelular, incluida la expresión del gen. CIBINQO® modula la vía de señalización en el punto de JAK1, de modo que previene la fosforilación y la activación de los STAT.

CIBINQO® inhibe, reversible y selectivamente, la JAK1 mediante el bloqueo del lugar de unión del trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). En un ensayo de enzimas aisladas libre de células, CIBINQO® presentó una selectividad bioquímica para la JAK1 sobre las otras 3 isoformas de JAK, JAK2 (28 veces), JAK3 (> 340 veces) y tirosina cinasa (TYK, por sus siglas en inglés) 2 (43 veces), e incluso una selectividad más alta en el quinoma más amplio. En el contexto celular, en donde las enzimas JAK transmiten señales en pares (es decir, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), CIBINQO® inhibe preferentemente la fosforilación inducida por citocinas del STAT mediada por receptores que utilizan JAK1 en relación con receptores que utilizan pares de sólo JAK2 o JAK2/TYK2. No se conoce actualmente la relevancia de la inhibición de enzimas JAK específicas para la efectividad terapéutica. Tanto el compuesto original como los metabolitos activos inhiben la señalización de citocinas con niveles similares de selectividad.

Efectos farmacodinámicos:

El tratamiento con CIBINQO® se asoció con la reducción dependiente de la dosis en marcadores séricos de inflamación, incluida la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), la interleucina 31 (IL-31) y la quimioquina activada y regulada por el timo (TARC, por sus siglas en inglés). Estos cambios volvieron a sus valores iniciales en el plazo de 4 semanas desde la interrupción del tratamiento con el medicamento.

Eficacia y seguridad clínicas:

Se evaluó la eficacia y la seguridad de CIBINQO® como monoterapia y en combinación con tratamientos tópicos farmacológicos de base en 3 estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (MONO-1, MONO-2 y COMPARE) en 1616 pacientes a partir de los 12 años con dermatitis atópica de moderada a grave definida por un puntaje ≥ 3 en la Evaluación Global del Investigador (IGA, por sus siglas en inglés), puntaje ≥ 16 en el Índice de Severidad y Área del Eczema (EASI, por sus siglas en inglés), ≥ 10% de área de superficie corporal (ASC) afectada y puntaje ≥ 4 en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS, por sus siglas en inglés) en la visita inicial antes de la aleatorización.

Los pacientes en estos estudios fueron individuos con una respuesta inadecuada a medicamentos tópicos previos, o en quienes no se recomienda este tipo de tratamiento o que recibieron tratamientos sistémicos, incluido dupilumab. En cada uno de los estudios pivotales, más del 40% de los pacientes tuvo una exposición previa a un tratamiento sistémico. En MONO-1 y MONO-2, el 6% de los pacientes recibieron anteriormente dupilumab, mientras que en el estudio COMPARE se prohibió la administración previa de dupilumab.

Los pacientes elegibles provenientes de estudios originales calificados tuvieron la posibilidad de inscribirse en el estudio de extensión EXTEND a largo plazo (p. ej., si completaron el periodo de tratamiento completo de cualquiera de los estudios originales calificados pivotales).

Los estudios MONO-1, MONO-2 y COMPARE evaluaron los criterios coprimarios de valoración de respuestas en la IGA y EASI-75 en la Semana 12. Los criterios secundarios clave de valoración en MONO-1 y MONO-2 incluyeron la mejoría ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS (PP-NRS4) en la Semana 12 y un cambio desde el periodo inicial hasta la Semana 12 para la Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica (PSAAD, por sus siglas en inglés). La PSAAD es un instrumento de 11 artículos informado por el propio paciente que utiliza un periodo de recuerdo de 24 horas diseñado para evaluar la severidad de los síntomas clave y los signos de dermatitis atópica, incluidos picazón, dolor, sequedad, descamación, agrietamiento, bultos, enrojecimiento, decoloración, sangrado, presencia de líquidos e hinchazón. Los criterios de valoración clave en COMPARE fueron PP-NRS4 en la Semana 2 y la respuesta en la IGA y EASI-75 en la Semana 16. Los diseños de los estudios de extensión a largo plazo y pivotales se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen del estudio clínico

Nombre del estudio (tipo de régimen)

Duración del tratamiento

Población (cantidad de pacientes aleatorizados)

Grupos de tratamiento

Criterios primarios y secundarios clave de valoración

MONO-1

(monoterapia)

12 semanas

Adultos y adolescentes

(387)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

• Placebo

Coprimario

• Respuesta en la IGAa en la Semana 12

• EASI-75b en la Semana 12

Secundarios clave

• PP-NRS4c en la Semana 2, 4 y 12

• Cambio respecto del periodo inicial en PSAADd en la Semana 12

MONO-2

(monoterapia)

12 semanas

Adultos y adolescentes

(391)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

• Placebo

Coprimario

• Respuesta en la IGA en la Semana 12

• EASI-75 en la Semana 12

Secundarios clave

• PP-NRS4 en la Semana 2, 4 y 12

• Cambio respecto del periodo inicial en PSAAD en la Semana 12

COMPARE

(tratamiento de combinación)

16 semanas

Adultos

(838)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

• Placebo

• Dupilumab 300 mg Q2

SCe

Todos los pacientes recibieron tratamiento tópico farmacológico de base

Coprimario

• Respuesta en la IGA en la Semana 12

• EASI-75 en la Semana 12

Secundarios clave

• PP-NRS4 en la Semana 2

• Respuesta en la IGA en la Semana 16

• EASI-75 en la Semana 16

EXTEND

(extensión a largo plazo)

variable

Adultos y adolescentes

(aproximadamente 2300)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

Primario

• Seguridad a largo plazo

Los criterios de valoración primarios y secundarios clave se controlaron en función de la multiplicidad. Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; IGA = Evaluación Global del Investigador; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; QD = una vez al día; Q2 = una vez cada 2 semanas; SC = subcutáneo.

a La respuesta en la IGA se basó en el puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.

b EASI-75 se basó en una mejoría ≥ 75% en EASI respecto del periodo inicial.

c La respuesta de PP-NRS4 se basó en una mejoría ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS.

d PSAAD oscila entre 0 y 10, en donde los puntajes más altos son indicativos de niveles más altos de severidad de la dermatitis atópica.

e Tratamiento con dupilumab en COMPARE: Una dosis inicial de 600 mg el día 1, seguida de 300 mg Q2.

Respuesta clínica:

El tratamiento con 100 mg o 200 mg de CIBINQO® una vez al día como monoterapia o en combinación con tratamiento tópico farmacológico de base, produjo una mejoría en los signos objetivos de dermatitis atópica y de prurito informado por el paciente.

Estudios de monoterapia:

En ambos estudios pivotales de monoterapia (MONO-1, MONO-2), la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta en la IGA y/o EASI-75 fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con los que recibieron placebo en la Semana 12 (consulte la Tabla 2).

Se observó una proporción significativamente mayor de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 (definida como una mejoría ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS) con 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con el placebo tan pronto como en la Semana 2, la cual persistió hasta la Semana 12. Proporciones más altas de pacientes alcanzaron una respuesta de PP-NRS4 con 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con el placebo en el Día 6 y el Día 3 (2 días después de la primera dosis), respectivamente (consulte la Tabla 2).

Tabla 2. Resultados de eficacia de la monoterapia con CIBINQO® en la Semana 12

MONO-1

MONO-2

ABR

Placebo N = 77

ABR

Placebo

N = 78

200 mg

QD N = 154

100 mg

QD N = 156

200 mg

QD N = 155

100 mg

QD N = 158

% de respondedores (IC del 95%)

IGA de 0 o 1a

43.8g

(35.9; 51.7)

23.7e (17.0; 30.4)

7.9

(1.8; 14.0)

38.1g

(30.4; 45.7)

28.4f

(21.3; 35.5)

9.1

(2.7; 15.5)

EASI-50b

75.8k

(69.0; 82.6)

57.7k

(49.9; 65.4)

22.4

(13.0; 31.7)

79.9k

(73.5; 86.2)

68.4k

(61.1; 75.7)

19.5

(10.6; 28.3)

EASI-75b

62.7g

(55.1; 70.4)

39.7g

(32.1; 47.4)

11.8

(4.6; 19.1)

61.0g

(53.3; 68.7)

44.5g

(36.7; 52.3)

10.4

(3.6; 17.2)

EASI-90b

38.6k

(30.8; 46.3)

18.6i

(12.5; 24.7)

5.3

(0.2; 10.3)

37.7k

(30.0; 45.3)

23.9k

(17.2; 30.6)

3.9

(0.0; 8.2)

EASI-100b

13.1i

(7.7; 18.4)

6.4h

(2.6; 10.3)

0

(0.0; 4.7)

7.1h

(3.1; 11.2)

5.2h

(1.7; 8.6)

0

(0.0; 4.7)

PP-NRS4c,d

57.2g

(48.8; 65.6)

37.7f

(29.2; 46.3)

15.3

(6.6; 24.0)

55.3g

(47.2; 63.5)

45.2g

(37.1; 53.3)

11.5

(4.1; 19.0)

PP-NRS (0 o 1)

35.4k

(27.2; 43.6)

21.1i

(13.9; 28.4)

3.2

(0.0; 7.5)

32.4k

(24.5; 40.2)

21.3i

(14.5; 28.0)

5.5

(0.3; 10.7)

Cambio % respecto del periodo inicial (IC del 95%)

LSM EASI

-73.5k

(-79.1; -68.0)

-57.5k

(-63.1; -51.9)

-28.4

(-36.5; -20.3)

-73.3k

(-79.7; -66.9)

-60.0k

(-66.5; -53.6)

-28.6

(-38.4; -18.8)

LSM PP-NRS

-56.5k

(-63.6; -49.5)

-39.5i

(-46.7; -32.3)

-19.5

(-30.0; -9.0)

-56.9k

(-64.0; -49.8)

-43.5j

(-50.7; -36.3)

-20.8

(-31.6; -9.9)

LSM SCORAD

-55.1k

(-60.1; -50.2)

-41.5k

(-46.5; -36.5)

-21.6

(-28.7; -14.5)

-56.2k

(-61.2; -51.1)

-45.8k

(-50.9; -40.7)

-22.7

(-30.4; -15.1)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

LSM PSAAD

-3.2g

(-3.6; -2.8)

-2.2e

(-2.6; -1.9)

-1.1

(-1.7; -0.6)

-3.0g

(-3.3; -2.7)

-2.4g

(-2.8; -2.1)

-0.8

(-1.3; -0.3)

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; IC = intervalo de confianza; EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; LSM = media de mínimos cuadrados; IGA = Evaluación Global del Investigador; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; QD = una vez al día; SCORAD=Puntaje de gravedad de la Dermatitis Atópica.

a Pacientes respondedores en la IGA con un puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.

b Los pacientes respondedores de EASI-50, -75, -90 y -100 fueron pacientes con una mejoría ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% y ≥ 100%, respectivamente, en EASI respecto del periodo inicial.

c La proporción de pacientes respondedores con PP-NRS4 también fue significativamente mayor con 200 mg y 100 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con el placebo en la Semana 2, la Semana 4 y la Semana 8 en tanto MONO-1 como en MONO-2.

d Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en PP-NRS respecto del periodo inicial.

e p < 0.01 controlado por multiplicidad frente al placebo.

f p < 0.001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

g p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

h p < 0.05 nominal frente al placebo.

i p < 0.01 nominal frente al placebo.

j p < 0.001 nominal frente al placebo.

k p < 0.0001 nominal frente al placebo.

La proporción de pacientes que obtuvieron respuestas de EASI-90 o PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en los estudios MONO-1 y MONO-2 se muestra en las Figuras 1 y 2.

Figura 1. Proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta EASI-90 con el transcurso del tiempo en MONO-1 y MONO-2

Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; QD = una vez al día. Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS) respecto del periodo inicial.

Figura 2. Proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en MONO-1 y MONO-2

Abreviaturas: PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; QD=una vez al día.

Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS) respecto del período inicial.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p. ej., peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en MONO-1 y MONO-2 fueron coherentes con los resultados en la población general del estudio.

Estudio de tratamiento de combinación:

En el estudio fundamental de tratamiento de combinación (COMPARE), la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta en la IGA o EASI-75 fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con los que recibieron placebo en la Semana 12 (consulte la Tabla 3).

Las proporciones de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 con 100 mg y 200 mg una vez al día de CIBINQO® fueron significativamente más altas en comparación con el placebo en el Día 9 y el Día 4, respectivamente, y se mantuvieron significativamente más altas que el placebo con ambas dosis de CIBINQO® en la Semana 2 y la Semana 16.

La proporción de pacientes que obtuvo una respuesta de PP-NRS4 con CIBINQO® 200 mg una vez al día fue significativamente más alta en comparación con el dupilumab tan pronto como en el Día 4 y se mantuvo significativamente más alta que con el dupilumab en la Semana 2. La proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 fue similar entre CIBINQO® 100 mg una vez al día y dupilumab en la Semana 2.

Tabla 3. Resultados de eficacia de CIBINQO® con el tratamiento tópico concomitante

Semana 2

Semana 12

Semana 16

ABR

PBO

N = 131

DUP

N = 243

ABR

PBO

N = 131

DUP

N = 243

ABR

PBO N = 131

DUP N = 243

200 mg

N = 226

100 mg

N = 238

200 mg

N = 226

100 mg

N = 238

200 mg N = 226

100 mg

N = 238

% de respondedores

IGA de 0 o 1a

18.4i

15.2h

6.3

4.7

48.4e

36.6e

14.0

36.5

47.5e

34.8e

12.9

38.8

EASI-50b

60.5j

53.1j

21.9

35.7

86.3j

75.3j

52.7

80.9

87.3j

81.2j

57.3

84.1

EASI-75b

30.0j

25.4i

10.9

14.0

70.3e

58.7e

27.1

58.1

71.0e

60.3e

30.6

65.5

EASI-90b

11.2h

8.3g

2.3

2.6

46.1j

36.6j

10.1

34.9

48.9j

38.0j

11.3

38.8

EASI- 100b

4.5g

1.3

0

0.4

12.3i

8.1h

1.6

6.6

13.6h

12.7h

4.0

5.2

PP- NRS4c

49.1e,f

31.8d

13.8

26.4

63.1j

47.5i

28.9

54.5

62.8j

47.0h

28.7

57.1

PP-NRS (0 o 1)

15.0h

8.9

4.6

4.6

36.9j

21.1i

7.4

24.9

32.0i

24.7g

11.7

24.2

Cambio % respecto del periodo inicial

LSM EASI

-54.6j

-49.3j

-21.2

-38.8

-80.6j

-73.8j

-47.7

-75.4

-83.2j

-75.2j

-53.8

-80.2

LSM PP-NRS

-45.6j

-35.5j

-19.5

-29.3

-63.3j

-48.2j

-30.4

-54.8

-64.1j

-49.1j

-30.3

-58.5

LSM SCORAD

-41.7j

-34.6j

-18.1

-27.7

-65.2j

-54.2j

-33.5

-58.4

-65.4j

-55.6j

-38.8

-61.9

Cambio respecto del período inicial

LSM PSAAD

-2.3j

-1.8j

-0.9

-1.6

-3.6j

-2.7j

-1.6

-3.2

-3.6j

-2.8j

-1.7

-3.4

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; DUP = dupilumab; EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; LSM = media de mínimos cuadrados; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PBO=placebo; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; SCORAD = Puntaje de gravedad de la Dermatitis Atópica.

a Pacientes respondedores en la IGA con un puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.

b Los pacientes respondedores con EASI-50, -75, -90 y -100 fueron pacientes con una mejoría ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% y ≥ 100%, respectivamente, en EASI respecto del periodo inicial.

c Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en PP-NRS respecto del periodo inicial.

d p < 0.001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

e p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

f p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al dupilumab. La comparación estadística entre la dosis de abrocitinib y dupilumab se realizó solamente en la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 en la Semana 2.

g p < 0.05 nominal frente al placebo

h p < 0.01 nominal frente al placebo

i p < 0.001 nominal frente al placebo

j p < 0.0001 nominal frente al placebo

La proporción de pacientes que obtuvieron respuestas de EASI-90 o PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en COMPARE se muestra en la Figura 3.

Figura 3. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta de A) EASI-90 y B) PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en COMPARE

Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; QD = una vez al día; Q2 = una vez cada 2 semanas.

El EASI-90 se basó en una mejoría ≥ 90% en EASI respecto del periodo inicial.

La respuesta de PP-NRS4 se basó en el logro de al menos 4 puntos de mejoría en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS).

Los pacientes que recibieron dupilumab y posteriormente se inscribieron en EXTEND fueron aleatorizados para recibir 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® luego de su ingreso al estudio. Entre los pacientes que respondieron al dupilumab en COMPARE, la mayoría mantuvo la respuesta por 12 semanas luego de cambiarse a CIBINQO® (77% y 86% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 90% y 96% para EASI-75 con una dosis de 100 mg o 200 mg una vez al día, respectivamente). Entre los pacientes que no respondieron al dupilumab en COMPARE, una gran proporción de pacientes obtuvo una respuesta a las 12 semanas luego de cambiarse a CIBINQO® (34% y 47% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 68% y 80% para EASI-75 con una dosis de 100 mg o 200 mg una vez al día, respectivamente).

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p. ej., peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en COMPARE fueron coherentes con los resultados en la población general del estudio.

Eficacia de aparición tardía:

Los pacientes elegibles que completaron el periodo de tratamiento completo de un estudio original calificado (p. ej., MONO-1, MONO-2, COMPARE) se consideraron para su inclusión en el estudio de extensión a largo plazo EXTEND, en el cual se permitió a los pacientes prolongar el tratamiento con CIBINQO® por al menos 92 semanas o hasta que estuviera disponible en su país el producto comercial. En EXTEND, los pacientes recibieron CIBINQO® con o sin tratamiento tópico farmacológico de base. Los pacientes previamente aleatorizados para recibir 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en estudios calificados continuaron con su misma dosis en el estudio EXTEND, tal como lo hicieron en el estudio original; además, se mantuvo también el estado ciego. Al ingresar al estudio EXTEND, los pacientes que no fueron previamente aleatorizados para recibir CIBINQO® en un estudio original calificado fueron aleatorizados para recibir 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO®.

Entre los pacientes que no obtuvieron una respuesta en la IGA (0 o 1) después de 12 semanas de tratamiento con CIBINQO® y que ingresaron a EXTEND, el 14% y el 22% de los pacientes que continuaron recibiendo 100 mg una vez al día de CIBINQO®, en EXTEND obtuvieron una respuesta en la IGA (0 o 1) en la Semana 16 y la Semana 24 (con 4 y 12 semanas adicionales de tratamiento), respectivamente, y el 19% y el 27% de los pacientes que continuaron recibiendo 200 mg una vez al día de CIBINQO® obtuvieron una respuesta en la IGA en la Semana 16 y la Semana 24, respectivamente. Entre los pacientes que no obtuvieron una respuesta de EASI-75 después de 12 semanas de tratamiento con CIBINQO® y que ingresaron a EXTEND, el 32% y el 45% de los pacientes que continuaron recibiendo 100 mg una vez al día de CIBINQO® en EXTEND obtuvieron una respuesta de EASI-75 en la Semana 16 y la Semana 24 (con 4 y 12 semanas adicionales de tratamiento), respectivamente, y el 34% y el 54% de los pacientes que continuaron recibiendo 200 mg una vez al día de CIBINQO® obtuvieron una respuesta de EASI-75 en la Semana 16 y la Semana 24, respectivamente.

Eficacia a largo plazo:

Entre los pacientes que obtuvieron una respuesta en la Semana 12 de un estudio original calificado y que ingresaron a EXTEND, la mayoría de los pacientes mantuvieron su respuesta en la Semana 48 de tratamiento acumulativo con CIBINQO® para ambas dosis de CIBINQO® (53% y 57% para la respuesta en la IGA [0 o 1], 69% y 71% para la respuesta de EASI-75, y 52% y 69% para la respuesta de PP-NRS4 con una dosis de 100 mg y 200 mg una vez al día, respectivamente).

Resultados relacionados con la salud:

El tratamiento con cualquiera de las dosis de CIBINQO® como monoterapia produjo una mejoría significativa en los resultados comunicados por el paciente a las 12 semanas en comparación con el placebo (consulte la Tabla 4). Una proporción significativamente mayor de los grupos con CIBINQO® presentó reducciones de importancia clínica en el puntaje total del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI, por sus siglas en inglés) (definida como una mejoría de 4 Puntos) desde el periodo inicial hasta la Semana 12 en comparación con el placebo. Los grupos con CIBINQO® también tuvieron una proporción significativamente mayor de pacientes que informaron “ningún efecto” de su enfermedad sobre su calidad de vida (medida por un puntaje de 0 o 1 en el puntaje de DLQI).

Ambos grupos presentaron una mejoría significativa en los síntomas de dermatitis atópica e interrupción del sueño informados por el paciente medidos por la Medida del Eczema Orientada al Paciente (POEM, por sus siglas en inglés), la Escala de Picazón Durante la Noche (NTIS, por sus siglas en inglés) y la subescala de pérdida de sueño del Puntaje de Gravedad de la Dermatitis Atópica (SCORAD por sus siglas en inglés). Además, los síntomas de ansiedad y depresión (medidos por el puntaje total de la Escala de Depresión y Ansiedad Hospitalaria [HADS, por sus siglas en inglés]) disminuyeron significativamente en los grupos con CIBINQO® en comparación con el placebo a las 12 semanas.

Tabla 4. Resultados de los criterios de valoración adicionales de la monoterapia con CIBINQO® en la Semana 12

MONO-1

MONO-2

ABR

Placebo N = 77

ABR

Placebo N = 78

200 mg QD

N = 154

100 mg QD

N = 156

200 mg QD

N = 155

100 mg QD

N = 158

LSM de SCORAD (subescala de pérdida de sueño)

Mediana del periodo inicial (DE)

5.9

6.0

6.5

6.2

6.2

5.7

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-3.7d

(-4.2; -3.3)

-2.9c

(-3.4; -2.5)

-1.6

(-2.2; -1.0)

-3.8d

(-4.2; -3.4)

-3.0a

(-3.4; -2.6)

-2.1

(-2.7; -1.5)

Mejoría > 4 puntos en NTIS

% de respondedores

N/A

N/A

N/A

57.0d

42.7d

12.7

DLQI

0 o 1, % de respondedores

31.9b

20.2

12.1

26.6c

20.3b

5.7

Mejoría ≥4 puntos, % de respondedores

72.6c

67.2b

43.6

78.1d

73.3d

32.3

LSM de DLQI

Media del periodo inicial (DE)

14.6 (6.8)

14.6 (6.5)

13.9 (7.3)

14.8 (6.0)

15.4 (7.3)

15.0 (7.1)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-9.1d

(-10.3; -8.0)

-7.0b

(-8.1; -5.8)

-4.2

(-5.9; -2.5)

-9.8d

(-10.7; -8.8)

-8.3d

(-9.3; -7.3)

-3.9

(-5.3; -2.4)

CDLQI

≥ 2,5 puntos de mejoría,

% de respondedores

83.9a

73.3

53.3

93.3c

56.3a

12.5

LSM-CDLQI

Media del periodo inicial (DE)

13.2 (5.5)

11.7 (6.6)

13.6 (7.0)

12.9 (5.7)

13.8 (5.8)

10.1 (3.8)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-7.5a

(-8.9; -6.0)

-6.4

(-7.9; -5.0)

-3.9

(-6.1; -1.7)

-9.7b

(-12.1; -7.4)

-4.8

(-7.2; -2.5)

-2.7

(-6.1; 0.8)

LSM de POEM

Media del periodo inicial (DE)

19.6 (5.9)

19.5 (6.5)

19.9 (6.1)

19.7 (5.7)

20.9 (5.7)

19.2 (5.5)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-10.6d

(-11.8; -9.4)

-6.8b

(-8.0; -5.6)

-3.7

(-5.5; -1.9)

-11.0d

(-12.1; -9.8)

-8.7d

(-9.9; -7.5)

-3.6

(-5.3; -1.9)

LSM de HADS (ansiedad)

Media del periodo inicial (DE)

5.6 (4.0)

5.9 (4.1)

6.0 (4.0)

5.9 (3.9)

5.5 (4.2)

6.0 (3.7)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-2.1b

(-2.5; -1.6)

-1.6

(-2.0; -1.1)

-1.0

(-1.7; -0.4)

-1.7a

(-2.2; -1.2)

-1.6a

(-2.1; -1.1)

-0.6

(-1.3; 0.2)

LSM de HADS (depresión)

Media del periodo inicial (DE)

4.2 (3.7)

4.1 (3.7)

3.9 (3.5)

4.0 (3.7)

4.1 (4.0)

4.4 (3.3)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-1.8d

(-2.2; -1.4)

-1.4b

(-1.8; -0.9)

-0.2

(-0.8; 0.4)

-1.4d

(-1.8; -1.0)

-1.0c

(-1.5; -0.6)

0.3

(-0.3; 0.9)

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; CDLQI = Índice de calidad de vida en dermatología para niños; IC = índice de confianza; DLQI = Índice de calidad de vida en dermatología; HADS = Escala de depresión y ansiedad hospitalaria; LSM = media de mínimos cuadrados; N = cantidad de pacientes aleatorizados; N/A = no disponible; NTIS = Escala de picazón durante la noche; POEM = Medida del eczema orientada al paciente; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la dermatitis atópica.

a p < 0.05 nominal frente al placebo.

b p < 0.01 nominal frente al placebo.

c p < 0.001 nominal frente al placebo.

d p < 0.0001 nominal frente al placebo.

En COMPARE, una proporción significativamente mayor de los grupos con CIBINQO® presentó reducciones de importancia clínica en el puntaje total del DLQI (definida como una mejoría de 4 Puntos) desde el periodo inicial hasta la Semana 12 en comparación con el placebo (consulte la Tabla 5). Los grupos con CIBINQO® también tuvieron una proporción significativamente mayor de pacientes que informaron “ningún efecto” de su enfermedad sobre su calidad de vida (medida por un puntaje de 0 o 1 en el puntaje de DLQI).

Ambos grupos presentaron una mejoría significativa en los síntomas de dermatitis e interrupción del sueño informados por el paciente medidos por POEM y la subescala de pérdida de sueño de SCORAD, respectivamente. Además, los síntomas de ansiedad y depresión (medidos por el puntaje total de la HADS) disminuyeron significativamente en los grupos con CIBINQO® en comparación con el placebo a las 12 semanas.

Tabla 5. Resultados de los criterios de valoración adicionales con CIBINQO® en combinación con los tratamientos tópicos farmacológicos en la Semana 12

COMPARE

ABR

Placebo

+

Tópicos

N = 131

200 mg QD

+

Tópicos N = 226

100 mg QD

+

Tópicos N = 238

LSM de SCORAD (subescala de pérdida de sueño)

Valores medios iniciales

6.4

6.1

6.0

Cambio respecto del periodo inicial

-4.6d

-3.7d

-2.4

(IC del 95%)

(-4.9; -4.3)

(-4.0; -3.4)

(-2.8; -2.0)

Mejoría > 4 puntos en NTIS

% de respondedores

64.3d

54.0c

34.4

DLQI

0 o 1, % de respondedores

29.7%d

21.9%b

8.6%

Mejoría ≥ 4 puntos, % de respondedores

86.4%d

74.7%c

56.5%

LSM de DLQI

Media del periodo inicial (DE)

16.3 (6.6)

15.5 (6.4)

15.2 (6.9)

Cambio respecto del periodo inicial

-11.0d

-8.7d

-6.2

(IC del 95%)

(-11.7; -10.3)

(-9.4; -8.0)

(-7.1; -5.3)

LSM de POEM

Media del periodo inicial (DE)

21.5 (5.3)

20.9 (5.5)

20.4 (6.1)

Cambio respecto del periodo inicial

-12.6d

-9.6d

-5.1

(IC del 95%)

(-13.6; -11.7)

(-10.5; -8.6)

(-6.3; -3.9)

LSM de HADS (ansiedad)

Media del periodo inicial (DE)

5.5 (3.8)

5.3 (3.9)

5.3 (3.9)

Cambio respecto del periodo inicial

-1.6c

-1.2a

-0.4

(IC del 95%)

(-2.0; -1.2)

(-1.5; -0.8)

(-0.9; 0.1)

LSM de HADS (depresión)

Media del periodo inicial (DE)

3.9 (3.4)

4.0 (3.3)

4.1 (3.7)

Cambio respecto del periodo inicial

-1.6d

-1.3c

-0.3

(IC del 95%)

(-1.9; -1.2)

(-1.6; -0.9)

(-0.7; 0.2)

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; DLQI = Índice de calidad de vida en dermatología; HADS = Escala de depresión y ansiedad hospitalaria; LSM = media de mínimos cuadrados; NTIS = Escala de picazón durante la noche; POEM = Medida del eczema orientada al paciente; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la dermatitis atópica; DE = desviación estándar.

a p < 0.05 nominal frente al placebo.

b p < 0.01 nominal frente al placebo.

c p < 0.001 nominal frente al placebo.

d p < 0.0001 nominal frente al placebo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

El perfil farmacocinético del abrocitinib se caracteriza por una rápida absorción (las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en el plazo de 1 hora) y una vida media de eliminación de aproximadamente 5 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del abrocitinib se alcanzan en el plazo de 48 horas después de la administración diaria.

Absorción:

Efecto de los alimentos:

El abrocitinib presenta una buena absorción, con un grado de absorción oral del 91% y una biodisponibilidad oral absoluta de aproximadamente el 60%. Tanto la concentración máxima (Cmáx) como la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) del abrocitinib aumentaron de forma proporcional a la dosis hasta 400 mg. La administración simultánea de CIBINQO® con alimentos altos en grasa no tuvo ningún efecto de relevancia clínica sobre la exposición a abrocitinib (el ABC y la Cmáx aumentaron en aproximadamente un 26% y un 29%, respectivamente; el tiempo hasta la concentración máxima [Tmáx] se prolongó en 2 horas). En estudios clínicos, CIBINQO® se administró independientemente del alimento (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Distribución:

Luego de la administración intravenosa, el volumen de distribución de CIBINQO® es de aproximadamente 100 L. Cerca del 64%, el 37% y el 29% del abrocitinib circulante y sus metabolitos activos M1 y M2, respectivamente, se unen a proteínas plasmáticas. El abrocitinib y sus metabolitos activos se distribuyen equitativamente entre glóbulos rojos y plasma.

Metabolismo:

El metabolismo del abrocitinib está mediado por varias enzimas CYP, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) y CYP2B6 (~6%). En un estudio de radiomarcado en seres humanos, el abrocitinib fue la especie circulante más prevalente, con 3 metabolitos monohidroxilados polares identificados como M1 (3-hidroxipropil), M2 (2-hidroxipropil) y M4 (pirrolidinona pirimidina). De los 3 metabolitos en circulación, M1 y M2 poseen perfiles inhibitorios de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés) similares al del abrocitinib, mientras que M4 fue inactivo desde el punto de vista farmacológico. La actividad farmacológica de CIBINQO® se atribuye a las exposiciones no unidas de la molécula original (~60%), al igual que M1 (~10%) y M2 (~30%) en la circulación sistémica. La suma de las exposiciones no unidas del abrocitinib, M1 y M2, cada una expresada en moles y ajustadas en función de potencias relativas, se denomina componente activo del abrocitinib.

Eliminación:

CIBINQO® se elimina principalmente por mecanismos de depuración metabólica, con una excreción inferior al 1% en la orina como medicamento sin cambios. Los metabolitos del abrocitinib, M1, M2 y M4, se excretan principalmente en la orina y son sustratos del transportador OAT3.

Poblaciones especiales:

Peso corporal, sexo, genotipo, raza y edad:

El peso corporal, el sexo, el genotipo de CYP2C19/2C9, la raza y la edad no tuvieron efectos de importancia clínica sobre la exposición a CIBINQO® (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Adolescentes (de 12 a menos de 18 años):

Con base en el análisis de farmacocinética poblacional, se estima que la media de la exposición de CIBINQO® en estado de equilibrio en pacientes adolescentes es aproximadamente un 30% menor en comparación con los adultos del mismo peso, con un rango similar de exposiciones en pacientes adultos y adolescentes. Estas diferencias en la media de las exposiciones no se consideraron de importancia clínica.

Pacientes pediátricos (menores de 12 años):

Todavía no se ha establecido la farmacocinética de CIBINQO® en pacientes pediátricos menores de 12 años (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Deterioro renal:

En un estudio sobre el deterioro renal, los pacientes con deterioro renal severo (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico [eGFR, por sus siglas en inglés] < 30 mL/min) y moderado (eGFR 30 mL/min a <60 mL/min) presentaron un aumento de aproximadamente el 191% y el 110% en el ABCinf del componente activo, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min; consulte la sección Dosis y vía de administración). Con base en estos resultados, no se espera un aumento de importancia clínica en el componente activo del abrocitinib en pacientes con deterioro renal leve (depuración de creatinina 60 mL/min a < 90 mL/min). El eGFR en pacientes individuales se estimó con la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (MDER).

CIBINQO® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) que reciben tratamiento de reemplazo renal (consulte la sección Dosis y vía de administración). En estudios clínicos de Fase 3, CIBINQO® no se evaluó en pacientes con dermatitis atópica con valores iniciales de depuración de creatinina inferiores a 40 mL/min.

Deterioro hepático:

Los pacientes con deterioro hepático leve (Child Pugh A) y moderado (Child Pugh B) tuvieron una disminución de aproximadamente un 4% y un aumento de un 15% en el ABCinf del componente activo, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función hepática normal. Estos cambios no son significativos a nivel clínico y no se requiere de ajustes de la dosis en pacientes con deterioro hepático de leve a moderado (consulte la sección Dosis y vía de administración). En estudios clínicos, CIBINQO® no se evaluó en pacientes con deterioro hepático severo (Child Pugh C) ni en pacientes con resultados positivos de hepatitis B o C activa.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:

CIBINQO® es un inhibidor de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés). 1. Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten señales que surgen de las interacciones de citocinas o de receptores del factor de crecimiento en la membrana celular para influir en los procesos celulares de hematopoyesis y en la función de células inmunitarias. Dentro de las vías de señalización, las JAK fosforilan y activan los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) que modulan la actividad intracelular, incluida la expresión del gen. CIBINQO® modula la vía de señalización en el punto de JAK1, de modo que previene la fosforilación y la activación de los STAT.

CIBINQO® inhibe, reversible y selectivamente, la JAK1 mediante el bloqueo del lugar de unión del trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). En un ensayo de enzimas aisladas libre de células, CIBINQO® presentó una selectividad bioquímica para la JAK1 sobre las otras 3 isoformas de JAK, JAK2 (28 veces), JAK3 (> 340 veces) y tirosina cinasa (TYK, por sus siglas en inglés) 2 (43 veces), e incluso una selectividad más alta en el quinoma más amplio. En el contexto celular, en donde las enzimas JAK transmiten señales en pares (es decir, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), CIBINQO® inhibe preferentemente la fosforilación inducida por citocinas del STAT mediada por receptores que utilizan JAK1 en relación con receptores que utilizan pares de sólo JAK2 o JAK2/TYK2. No se conoce actualmente la relevancia de la inhibición de enzimas JAK específicas para la efectividad terapéutica. Tanto el compuesto original como los metabolitos activos inhiben la señalización de citocinas con niveles similares de selectividad.

Efectos farmacodinámicos:

El tratamiento con CIBINQO® se asoció con la reducción dependiente de la dosis en marcadores séricos de inflamación, incluida la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), la interleucina 31 (IL-31) y la quimioquina activada y regulada por el timo (TARC, por sus siglas en inglés). Estos cambios volvieron a sus valores iniciales en el plazo de 4 semanas desde la interrupción del tratamiento con el medicamento.

Eficacia y seguridad clínicas:

Se evaluó la eficacia y la seguridad de CIBINQO® como monoterapia y en combinación con tratamientos tópicos farmacológicos de base en 3 estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (MONO-1, MONO-2 y COMPARE) en 1616 pacientes a partir de los 12 años con dermatitis atópica de moderada a grave definida por un puntaje ≥ 3 en la Evaluación Global del Investigador (IGA, por sus siglas en inglés), puntaje ≥ 16 en el Índice de Severidad y Área del Eczema (EASI, por sus siglas en inglés), ≥ 10% de área de superficie corporal (ASC) afectada y puntaje ≥ 4 en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS, por sus siglas en inglés) en la visita inicial antes de la aleatorización.

Los pacientes en estos estudios fueron individuos con una respuesta inadecuada a medicamentos tópicos previos, o en quienes no se recomienda este tipo de tratamiento o que recibieron tratamientos sistémicos, incluido dupilumab. En cada uno de los estudios pivotales, más del 40% de los pacientes tuvo una exposición previa a un tratamiento sistémico. En MONO-1 y MONO-2, el 6% de los pacientes recibieron anteriormente dupilumab, mientras que en el estudio COMPARE se prohibió la administración previa de dupilumab.

Los pacientes elegibles provenientes de estudios originales calificados tuvieron la posibilidad de inscribirse en el estudio de extensión EXTEND a largo plazo (p. ej., si completaron el periodo de tratamiento completo de cualquiera de los estudios originales calificados pivotales).

Los estudios MONO-1, MONO-2 y COMPARE evaluaron los criterios coprimarios de valoración de respuestas en la IGA y EASI-75 en la Semana 12. Los criterios secundarios clave de valoración en MONO-1 y MONO-2 incluyeron la mejoría ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS (PP-NRS4) en la Semana 12 y un cambio desde el periodo inicial hasta la Semana 12 para la Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica (PSAAD, por sus siglas en inglés). La PSAAD es un instrumento de 11 artículos informado por el propio paciente que utiliza un periodo de recuerdo de 24 horas diseñado para evaluar la severidad de los síntomas clave y los signos de dermatitis atópica, incluidos picazón, dolor, sequedad, descamación, agrietamiento, bultos, enrojecimiento, decoloración, sangrado, presencia de líquidos e hinchazón. Los criterios de valoración clave en COMPARE fueron PP-NRS4 en la Semana 2 y la respuesta en la IGA y EASI-75 en la Semana 16. Los diseños de los estudios de extensión a largo plazo y pivotales se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen del estudio clínico

Nombre del estudio (tipo de régimen)

Duración del tratamiento

Población (cantidad de pacientes aleatorizados)

Grupos de tratamiento

Criterios primarios y secundarios clave de valoración

MONO-1

(monoterapia)

12 semanas

Adultos y adolescentes

(387)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

• Placebo

Coprimario

• Respuesta en la IGAa en la Semana 12

• EASI-75b en la Semana 12

Secundarios clave

• PP-NRS4c en la Semana 2, 4 y 12

• Cambio respecto del periodo inicial en PSAADd en la Semana 12

MONO-2

(monoterapia)

12 semanas

Adultos y adolescentes

(391)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

• Placebo

Coprimario

• Respuesta en la IGA en la Semana 12

• EASI-75 en la Semana 12

Secundarios clave

• PP-NRS4 en la Semana 2, 4 y 12

• Cambio respecto del periodo inicial en PSAAD en la Semana 12

COMPARE

(tratamiento de combinación)

16 semanas

Adultos

(838)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

• Placebo

• Dupilumab 300 mg Q2

SCe

Todos los pacientes recibieron tratamiento tópico farmacológico de base

Coprimario

• Respuesta en la IGA en la Semana 12

• EASI-75 en la Semana 12

Secundarios clave

• PP-NRS4 en la Semana 2

• Respuesta en la IGA en la Semana 16

• EASI-75 en la Semana 16

EXTEND

(extensión a largo plazo)

variable

Adultos y adolescentes

(aproximadamente 2300)

• CIBINQO® 200 mg QD

• CIBINQO® 100 mg QD

Primario

• Seguridad a largo plazo

Los criterios de valoración primarios y secundarios clave se controlaron en función de la multiplicidad. Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; IGA = Evaluación Global del Investigador; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; QD = una vez al día; Q2 = una vez cada 2 semanas; SC = subcutáneo.

a La respuesta en la IGA se basó en el puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.

b EASI-75 se basó en una mejoría ≥ 75% en EASI respecto del periodo inicial.

c La respuesta de PP-NRS4 se basó en una mejoría ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS.

d PSAAD oscila entre 0 y 10, en donde los puntajes más altos son indicativos de niveles más altos de severidad de la dermatitis atópica.

e Tratamiento con dupilumab en COMPARE: Una dosis inicial de 600 mg el día 1, seguida de 300 mg Q2.

Respuesta clínica:

El tratamiento con 100 mg o 200 mg de CIBINQO® una vez al día como monoterapia o en combinación con tratamiento tópico farmacológico de base, produjo una mejoría en los signos objetivos de dermatitis atópica y de prurito informado por el paciente.

Estudios de monoterapia:

En ambos estudios pivotales de monoterapia (MONO-1, MONO-2), la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta en la IGA y/o EASI-75 fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con los que recibieron placebo en la Semana 12 (consulte la Tabla 2).

Se observó una proporción significativamente mayor de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 (definida como una mejoría ≥ 4 puntos en la severidad en la PP-NRS) con 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con el placebo tan pronto como en la Semana 2, la cual persistió hasta la Semana 12. Proporciones más altas de pacientes alcanzaron una respuesta de PP-NRS4 con 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con el placebo en el Día 6 y el Día 3 (2 días después de la primera dosis), respectivamente (consulte la Tabla 2).

Tabla 2. Resultados de eficacia de la monoterapia con CIBINQO® en la Semana 12

MONO-1

MONO-2

ABR

Placebo N = 77

ABR

Placebo

N = 78

200 mg

QD N = 154

100 mg

QD N = 156

200 mg

QD N = 155

100 mg

QD N = 158

% de respondedores (IC del 95%)

IGA de 0 o 1a

43.8g

(35.9; 51.7)

23.7e (17.0; 30.4)

7.9

(1.8; 14.0)

38.1g

(30.4; 45.7)

28.4f

(21.3; 35.5)

9.1

(2.7; 15.5)

EASI-50b

75.8k

(69.0; 82.6)

57.7k

(49.9; 65.4)

22.4

(13.0; 31.7)

79.9k

(73.5; 86.2)

68.4k

(61.1; 75.7)

19.5

(10.6; 28.3)

EASI-75b

62.7g

(55.1; 70.4)

39.7g

(32.1; 47.4)

11.8

(4.6; 19.1)

61.0g

(53.3; 68.7)

44.5g

(36.7; 52.3)

10.4

(3.6; 17.2)

EASI-90b

38.6k

(30.8; 46.3)

18.6i

(12.5; 24.7)

5.3

(0.2; 10.3)

37.7k

(30.0; 45.3)

23.9k

(17.2; 30.6)

3.9

(0.0; 8.2)

EASI-100b

13.1i

(7.7; 18.4)

6.4h

(2.6; 10.3)

0

(0.0; 4.7)

7.1h

(3.1; 11.2)

5.2h

(1.7; 8.6)

0

(0.0; 4.7)

PP-NRS4c,d

57.2g

(48.8; 65.6)

37.7f

(29.2; 46.3)

15.3

(6.6; 24.0)

55.3g

(47.2; 63.5)

45.2g

(37.1; 53.3)

11.5

(4.1; 19.0)

PP-NRS (0 o 1)

35.4k

(27.2; 43.6)

21.1i

(13.9; 28.4)

3.2

(0.0; 7.5)

32.4k

(24.5; 40.2)

21.3i

(14.5; 28.0)

5.5

(0.3; 10.7)

Cambio % respecto del periodo inicial (IC del 95%)

LSM EASI

-73.5k

(-79.1; -68.0)

-57.5k

(-63.1; -51.9)

-28.4

(-36.5; -20.3)

-73.3k

(-79.7; -66.9)

-60.0k

(-66.5; -53.6)

-28.6

(-38.4; -18.8)

LSM PP-NRS

-56.5k

(-63.6; -49.5)

-39.5i

(-46.7; -32.3)

-19.5

(-30.0; -9.0)

-56.9k

(-64.0; -49.8)

-43.5j

(-50.7; -36.3)

-20.8

(-31.6; -9.9)

LSM SCORAD

-55.1k

(-60.1; -50.2)

-41.5k

(-46.5; -36.5)

-21.6

(-28.7; -14.5)

-56.2k

(-61.2; -51.1)

-45.8k

(-50.9; -40.7)

-22.7

(-30.4; -15.1)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

LSM PSAAD

-3.2g

(-3.6; -2.8)

-2.2e

(-2.6; -1.9)

-1.1

(-1.7; -0.6)

-3.0g

(-3.3; -2.7)

-2.4g

(-2.8; -2.1)

-0.8

(-1.3; -0.3)

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; IC = intervalo de confianza; EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; LSM = media de mínimos cuadrados; IGA = Evaluación Global del Investigador; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; QD = una vez al día; SCORAD=Puntaje de gravedad de la Dermatitis Atópica.

a Pacientes respondedores en la IGA con un puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.

b Los pacientes respondedores de EASI-50, -75, -90 y -100 fueron pacientes con una mejoría ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% y ≥ 100%, respectivamente, en EASI respecto del periodo inicial.

c La proporción de pacientes respondedores con PP-NRS4 también fue significativamente mayor con 200 mg y 100 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con el placebo en la Semana 2, la Semana 4 y la Semana 8 en tanto MONO-1 como en MONO-2.

d Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en PP-NRS respecto del periodo inicial.

e p < 0.01 controlado por multiplicidad frente al placebo.

f p < 0.001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

g p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

h p < 0.05 nominal frente al placebo.

i p < 0.01 nominal frente al placebo.

j p < 0.001 nominal frente al placebo.

k p < 0.0001 nominal frente al placebo.

La proporción de pacientes que obtuvieron respuestas de EASI-90 o PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en los estudios MONO-1 y MONO-2 se muestra en las Figuras 1 y 2.

Figura 1. Proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta EASI-90 con el transcurso del tiempo en MONO-1 y MONO-2

Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; QD = una vez al día. Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS) respecto del periodo inicial.

Figura 2. Proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en MONO-1 y MONO-2

Abreviaturas: PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; QD=una vez al día.

Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS) respecto del período inicial.

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p. ej., peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en MONO-1 y MONO-2 fueron coherentes con los resultados en la población general del estudio.

Estudio de tratamiento de combinación:

En el estudio fundamental de tratamiento de combinación (COMPARE), la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta en la IGA o EASI-75 fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en comparación con los que recibieron placebo en la Semana 12 (consulte la Tabla 3).

Las proporciones de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 con 100 mg y 200 mg una vez al día de CIBINQO® fueron significativamente más altas en comparación con el placebo en el Día 9 y el Día 4, respectivamente, y se mantuvieron significativamente más altas que el placebo con ambas dosis de CIBINQO® en la Semana 2 y la Semana 16.

La proporción de pacientes que obtuvo una respuesta de PP-NRS4 con CIBINQO® 200 mg una vez al día fue significativamente más alta en comparación con el dupilumab tan pronto como en el Día 4 y se mantuvo significativamente más alta que con el dupilumab en la Semana 2. La proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 fue similar entre CIBINQO® 100 mg una vez al día y dupilumab en la Semana 2.

Tabla 3. Resultados de eficacia de CIBINQO® con el tratamiento tópico concomitante

Semana 2

Semana 12

Semana 16

ABR

PBO

N = 131

DUP

N = 243

ABR

PBO

N = 131

DUP

N = 243

ABR

PBO N = 131

DUP N = 243

200 mg

N = 226

100 mg

N = 238

200 mg

N = 226

100 mg

N = 238

200 mg N = 226

100 mg

N = 238

% de respondedores

IGA de 0 o 1a

18.4i

15.2h

6.3

4.7

48.4e

36.6e

14.0

36.5

47.5e

34.8e

12.9

38.8

EASI-50b

60.5j

53.1j

21.9

35.7

86.3j

75.3j

52.7

80.9

87.3j

81.2j

57.3

84.1

EASI-75b

30.0j

25.4i

10.9

14.0

70.3e

58.7e

27.1

58.1

71.0e

60.3e

30.6

65.5

EASI-90b

11.2h

8.3g

2.3

2.6

46.1j

36.6j

10.1

34.9

48.9j

38.0j

11.3

38.8

EASI- 100b

4.5g

1.3

0

0.4

12.3i

8.1h

1.6

6.6

13.6h

12.7h

4.0

5.2

PP- NRS4c

49.1e,f

31.8d

13.8

26.4

63.1j

47.5i

28.9

54.5

62.8j

47.0h

28.7

57.1

PP-NRS (0 o 1)

15.0h

8.9

4.6

4.6

36.9j

21.1i

7.4

24.9

32.0i

24.7g

11.7

24.2

Cambio % respecto del periodo inicial

LSM EASI

-54.6j

-49.3j

-21.2

-38.8

-80.6j

-73.8j

-47.7

-75.4

-83.2j

-75.2j

-53.8

-80.2

LSM PP-NRS

-45.6j

-35.5j

-19.5

-29.3

-63.3j

-48.2j

-30.4

-54.8

-64.1j

-49.1j

-30.3

-58.5

LSM SCORAD

-41.7j

-34.6j

-18.1

-27.7

-65.2j

-54.2j

-33.5

-58.4

-65.4j

-55.6j

-38.8

-61.9

Cambio respecto del período inicial

LSM PSAAD

-2.3j

-1.8j

-0.9

-1.6

-3.6j

-2.7j

-1.6

-3.2

-3.6j

-2.8j

-1.7

-3.4

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; DUP = dupilumab; EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; LSM = media de mínimos cuadrados; N = cantidad de pacientes aleatorizados; PBO=placebo; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; PSAAD = Evaluación de Síntomas y Prurito en Dermatitis Atópica; SCORAD = Puntaje de gravedad de la Dermatitis Atópica.

a Pacientes respondedores en la IGA con un puntaje de “exento” (0) o “casi exento” (1) en la IGA (en una escala de 5 puntos) y una reducción respecto del periodo inicial ≥ 2 puntos.

b Los pacientes respondedores con EASI-50, -75, -90 y -100 fueron pacientes con una mejoría ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% y ≥ 100%, respectivamente, en EASI respecto del periodo inicial.

c Los pacientes respondedores con PP-NRS4 fueron pacientes con una mejoría ≥ 4 puntos en PP-NRS respecto del periodo inicial.

d p < 0.001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

e p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al placebo.

f p < 0.0001 controlado por multiplicidad frente al dupilumab. La comparación estadística entre la dosis de abrocitinib y dupilumab se realizó solamente en la proporción de pacientes que obtuvieron una respuesta de PP-NRS4 en la Semana 2.

g p < 0.05 nominal frente al placebo

h p < 0.01 nominal frente al placebo

i p < 0.001 nominal frente al placebo

j p < 0.0001 nominal frente al placebo

La proporción de pacientes que obtuvieron respuestas de EASI-90 o PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en COMPARE se muestra en la Figura 3.

Figura 3. Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta de A) EASI-90 y B) PP-NRS4 con el transcurso del tiempo en COMPARE

Abreviaturas: EASI = Índice de Severidad y Área del Eczema; PP-NRS = Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito; QD = una vez al día; Q2 = una vez cada 2 semanas.

El EASI-90 se basó en una mejoría ≥ 90% en EASI respecto del periodo inicial.

La respuesta de PP-NRS4 se basó en el logro de al menos 4 puntos de mejoría en la Escala de Puntaje Numérico que mide la Intensidad del Prurito (PP-NRS).

Los pacientes que recibieron dupilumab y posteriormente se inscribieron en EXTEND fueron aleatorizados para recibir 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® luego de su ingreso al estudio. Entre los pacientes que respondieron al dupilumab en COMPARE, la mayoría mantuvo la respuesta por 12 semanas luego de cambiarse a CIBINQO® (77% y 86% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 90% y 96% para EASI-75 con una dosis de 100 mg o 200 mg una vez al día, respectivamente). Entre los pacientes que no respondieron al dupilumab en COMPARE, una gran proporción de pacientes obtuvo una respuesta a las 12 semanas luego de cambiarse a CIBINQO® (34% y 47% para la respuesta en la IGA [0 o 1], y 68% y 80% para EASI-75 con una dosis de 100 mg o 200 mg una vez al día, respectivamente).

Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p. ej., peso, edad, sexo, raza y tratamiento inmunosupresor sistémico previo) en COMPARE fueron coherentes con los resultados en la población general del estudio.

Eficacia de aparición tardía:

Los pacientes elegibles que completaron el periodo de tratamiento completo de un estudio original calificado (p. ej., MONO-1, MONO-2, COMPARE) se consideraron para su inclusión en el estudio de extensión a largo plazo EXTEND, en el cual se permitió a los pacientes prolongar el tratamiento con CIBINQO® por al menos 92 semanas o hasta que estuviera disponible en su país el producto comercial. En EXTEND, los pacientes recibieron CIBINQO® con o sin tratamiento tópico farmacológico de base. Los pacientes previamente aleatorizados para recibir 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO® en estudios calificados continuaron con su misma dosis en el estudio EXTEND, tal como lo hicieron en el estudio original; además, se mantuvo también el estado ciego. Al ingresar al estudio EXTEND, los pacientes que no fueron previamente aleatorizados para recibir CIBINQO® en un estudio original calificado fueron aleatorizados para recibir 100 mg o 200 mg una vez al día de CIBINQO®.

Entre los pacientes que no obtuvieron una respuesta en la IGA (0 o 1) después de 12 semanas de tratamiento con CIBINQO® y que ingresaron a EXTEND, el 14% y el 22% de los pacientes que continuaron recibiendo 100 mg una vez al día de CIBINQO®, en EXTEND obtuvieron una respuesta en la IGA (0 o 1) en la Semana 16 y la Semana 24 (con 4 y 12 semanas adicionales de tratamiento), respectivamente, y el 19% y el 27% de los pacientes que continuaron recibiendo 200 mg una vez al día de CIBINQO® obtuvieron una respuesta en la IGA en la Semana 16 y la Semana 24, respectivamente. Entre los pacientes que no obtuvieron una respuesta de EASI-75 después de 12 semanas de tratamiento con CIBINQO® y que ingresaron a EXTEND, el 32% y el 45% de los pacientes que continuaron recibiendo 100 mg una vez al día de CIBINQO® en EXTEND obtuvieron una respuesta de EASI-75 en la Semana 16 y la Semana 24 (con 4 y 12 semanas adicionales de tratamiento), respectivamente, y el 34% y el 54% de los pacientes que continuaron recibiendo 200 mg una vez al día de CIBINQO® obtuvieron una respuesta de EASI-75 en la Semana 16 y la Semana 24, respectivamente.

Eficacia a largo plazo:

Entre los pacientes que obtuvieron una respuesta en la Semana 12 de un estudio original calificado y que ingresaron a EXTEND, la mayoría de los pacientes mantuvieron su respuesta en la Semana 48 de tratamiento acumulativo con CIBINQO® para ambas dosis de CIBINQO® (53% y 57% para la respuesta en la IGA [0 o 1], 69% y 71% para la respuesta de EASI-75, y 52% y 69% para la respuesta de PP-NRS4 con una dosis de 100 mg y 200 mg una vez al día, respectivamente).

Resultados relacionados con la salud:

El tratamiento con cualquiera de las dosis de CIBINQO® como monoterapia produjo una mejoría significativa en los resultados comunicados por el paciente a las 12 semanas en comparación con el placebo (consulte la Tabla 4). Una proporción significativamente mayor de los grupos con CIBINQO® presentó reducciones de importancia clínica en el puntaje total del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI, por sus siglas en inglés) (definida como una mejoría de 4 Puntos) desde el periodo inicial hasta la Semana 12 en comparación con el placebo. Los grupos con CIBINQO® también tuvieron una proporción significativamente mayor de pacientes que informaron “ningún efecto” de su enfermedad sobre su calidad de vida (medida por un puntaje de 0 o 1 en el puntaje de DLQI).

Ambos grupos presentaron una mejoría significativa en los síntomas de dermatitis atópica e interrupción del sueño informados por el paciente medidos por la Medida del Eczema Orientada al Paciente (POEM, por sus siglas en inglés), la Escala de Picazón Durante la Noche (NTIS, por sus siglas en inglés) y la subescala de pérdida de sueño del Puntaje de Gravedad de la Dermatitis Atópica (SCORAD por sus siglas en inglés). Además, los síntomas de ansiedad y depresión (medidos por el puntaje total de la Escala de Depresión y Ansiedad Hospitalaria [HADS, por sus siglas en inglés]) disminuyeron significativamente en los grupos con CIBINQO® en comparación con el placebo a las 12 semanas.

Tabla 4. Resultados de los criterios de valoración adicionales de la monoterapia con CIBINQO® en la Semana 12

MONO-1

MONO-2

ABR

Placebo N = 77

ABR

Placebo N = 78

200 mg QD

N = 154

100 mg QD

N = 156

200 mg QD

N = 155

100 mg QD

N = 158

LSM de SCORAD (subescala de pérdida de sueño)

Mediana del periodo inicial (DE)

5.9

6.0

6.5

6.2

6.2

5.7

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-3.7d

(-4.2; -3.3)

-2.9c

(-3.4; -2.5)

-1.6

(-2.2; -1.0)

-3.8d

(-4.2; -3.4)

-3.0a

(-3.4; -2.6)

-2.1

(-2.7; -1.5)

Mejoría > 4 puntos en NTIS

% de respondedores

N/A

N/A

N/A

57.0d

42.7d

12.7

DLQI

0 o 1, % de respondedores

31.9b

20.2

12.1

26.6c

20.3b

5.7

Mejoría ≥4 puntos, % de respondedores

72.6c

67.2b

43.6

78.1d

73.3d

32.3

LSM de DLQI

Media del periodo inicial (DE)

14.6 (6.8)

14.6 (6.5)

13.9 (7.3)

14.8 (6.0)

15.4 (7.3)

15.0 (7.1)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-9.1d

(-10.3; -8.0)

-7.0b

(-8.1; -5.8)

-4.2

(-5.9; -2.5)

-9.8d

(-10.7; -8.8)

-8.3d

(-9.3; -7.3)

-3.9

(-5.3; -2.4)

CDLQI

≥ 2,5 puntos de mejoría,

% de respondedores

83.9a

73.3

53.3

93.3c

56.3a

12.5

LSM-CDLQI

Media del periodo inicial (DE)

13.2 (5.5)

11.7 (6.6)

13.6 (7.0)

12.9 (5.7)

13.8 (5.8)

10.1 (3.8)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-7.5a

(-8.9; -6.0)

-6.4

(-7.9; -5.0)

-3.9

(-6.1; -1.7)

-9.7b

(-12.1; -7.4)

-4.8

(-7.2; -2.5)

-2.7

(-6.1; 0.8)

LSM de POEM

Media del periodo inicial (DE)

19.6 (5.9)

19.5 (6.5)

19.9 (6.1)

19.7 (5.7)

20.9 (5.7)

19.2 (5.5)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-10.6d

(-11.8; -9.4)

-6.8b

(-8.0; -5.6)

-3.7

(-5.5; -1.9)

-11.0d

(-12.1; -9.8)

-8.7d

(-9.9; -7.5)

-3.6

(-5.3; -1.9)

LSM de HADS (ansiedad)

Media del periodo inicial (DE)

5.6 (4.0)

5.9 (4.1)

6.0 (4.0)

5.9 (3.9)

5.5 (4.2)

6.0 (3.7)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-2.1b

(-2.5; -1.6)

-1.6

(-2.0; -1.1)

-1.0

(-1.7; -0.4)

-1.7a

(-2.2; -1.2)

-1.6a

(-2.1; -1.1)

-0.6

(-1.3; 0.2)

LSM de HADS (depresión)

Media del periodo inicial (DE)

4.2 (3.7)

4.1 (3.7)

3.9 (3.5)

4.0 (3.7)

4.1 (4.0)

4.4 (3.3)

Cambio respecto del periodo inicial (IC del 95%)

-1.8d

(-2.2; -1.4)

-1.4b

(-1.8; -0.9)

-0.2

(-0.8; 0.4)

-1.4d

(-1.8; -1.0)

-1.0c

(-1.5; -0.6)

0.3

(-0.3; 0.9)

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; CDLQI = Índice de calidad de vida en dermatología para niños; IC = índice de confianza; DLQI = Índice de calidad de vida en dermatología; HADS = Escala de depresión y ansiedad hospitalaria; LSM = media de mínimos cuadrados; N = cantidad de pacientes aleatorizados; N/A = no disponible; NTIS = Escala de picazón durante la noche; POEM = Medida del eczema orientada al paciente; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la dermatitis atópica.

a p < 0.05 nominal frente al placebo.

b p < 0.01 nominal frente al placebo.

c p < 0.001 nominal frente al placebo.

d p < 0.0001 nominal frente al placebo.

En COMPARE, una proporción significativamente mayor de los grupos con CIBINQO® presentó reducciones de importancia clínica en el puntaje total del DLQI (definida como una mejoría de 4 Puntos) desde el periodo inicial hasta la Semana 12 en comparación con el placebo (consulte la Tabla 5). Los grupos con CIBINQO® también tuvieron una proporción significativamente mayor de pacientes que informaron “ningún efecto” de su enfermedad sobre su calidad de vida (medida por un puntaje de 0 o 1 en el puntaje de DLQI).

Ambos grupos presentaron una mejoría significativa en los síntomas de dermatitis e interrupción del sueño informados por el paciente medidos por POEM y la subescala de pérdida de sueño de SCORAD, respectivamente. Además, los síntomas de ansiedad y depresión (medidos por el puntaje total de la HADS) disminuyeron significativamente en los grupos con CIBINQO® en comparación con el placebo a las 12 semanas.

Tabla 5. Resultados de los criterios de valoración adicionales con CIBINQO® en combinación con los tratamientos tópicos farmacológicos en la Semana 12

COMPARE

ABR

Placebo

+

Tópicos

N = 131

200 mg QD

+

Tópicos N = 226

100 mg QD

+

Tópicos N = 238

LSM de SCORAD (subescala de pérdida de sueño)

Valores medios iniciales

6.4

6.1

6.0

Cambio respecto del periodo inicial

-4.6d

-3.7d

-2.4

(IC del 95%)

(-4.9; -4.3)

(-4.0; -3.4)

(-2.8; -2.0)

Mejoría > 4 puntos en NTIS

% de respondedores

64.3d

54.0c

34.4

DLQI

0 o 1, % de respondedores

29.7%d

21.9%b

8.6%

Mejoría ≥ 4 puntos, % de respondedores

86.4%d

74.7%c

56.5%

LSM de DLQI

Media del periodo inicial (DE)

16.3 (6.6)

15.5 (6.4)

15.2 (6.9)

Cambio respecto del periodo inicial

-11.0d

-8.7d

-6.2

(IC del 95%)

(-11.7; -10.3)

(-9.4; -8.0)

(-7.1; -5.3)

LSM de POEM

Media del periodo inicial (DE)

21.5 (5.3)

20.9 (5.5)

20.4 (6.1)

Cambio respecto del periodo inicial

-12.6d

-9.6d

-5.1

(IC del 95%)

(-13.6; -11.7)

(-10.5; -8.6)

(-6.3; -3.9)

LSM de HADS (ansiedad)

Media del periodo inicial (DE)

5.5 (3.8)

5.3 (3.9)

5.3 (3.9)

Cambio respecto del periodo inicial

-1.6c

-1.2a

-0.4

(IC del 95%)

(-2.0; -1.2)

(-1.5; -0.8)

(-0.9; 0.1)

LSM de HADS (depresión)

Media del periodo inicial (DE)

3.9 (3.4)

4.0 (3.3)

4.1 (3.7)

Cambio respecto del periodo inicial

-1.6d

-1.3c

-0.3

(IC del 95%)

(-1.9; -1.2)

(-1.6; -0.9)

(-0.7; 0.2)

Abreviaturas: ABR = abrocitinib; DLQI = Índice de calidad de vida en dermatología; HADS = Escala de depresión y ansiedad hospitalaria; LSM = media de mínimos cuadrados; NTIS = Escala de picazón durante la noche; POEM = Medida del eczema orientada al paciente; QD = una vez al día; SCORAD = Puntaje de gravedad de la dermatitis atópica; DE = desviación estándar.

a p < 0.05 nominal frente al placebo.

b p < 0.01 nominal frente al placebo.

c p < 0.001 nominal frente al placebo.

d p < 0.0001 nominal frente al placebo.

CONTRAINDICACIONES:

– Insuficiencia hepática grave.

– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

– Infecciones sistémicas graves, incluyendo tuberculosis.

– Embarazo, lactancia y menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres con capacidad reproductiva:

Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad reproductiva que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 1 mes después de la dosis final de CIBINQO®. Considere la planificación y prevención del embarazo para las pacientes con capacidad reproductiva.

Embarazo:

Los datos limitados en humanos sobre el uso de CIBINQO® en mujeres embarazadas no son suficientes para evaluar el riesgo asociado al medicamento de defectos congénitos importantes o aborto espontáneo. Sin embargo, estudios en ratas y conejos han demostrado que abrocitinib produce letalidad embriofetal y variaciones esqueléticas, afectando el parto y desarrollo peri/posnatal. CIBINQO® no se debe utilizar durante el embarazo.

Lactancia:

No hay datos sobre la presencia de CIBINQO® en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. CIBINQO® se secretó en la leche de ratas en periodo de lactancia. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes y CIBINQO® no se debe utilizar durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas (AR, por sus siglas en inglés) informadas más comúnmente en ≥ 2% de los pacientes tratados con CIBINQO® en estudios controlados con placebo fueron náuseas (10.3%), dolor de cabeza (6.8%), herpes simple (3.8%), acné (3.2%), aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (2.6%), mareos (2.3%) y vómitos (2.3%). Las reacciones adversas serias más frecuentes en los pacientes con dermatitis atópica fueron las infecciones (consulte la sección Precauciones generales).

Lista tabulada de reacciones adversas:

Un total de 2856 pacientes fueron tratados con CIBINQO® en estudios clínicos con dermatitis atópica, lo que representa 1614 pacientes-año de exposición. Hubo 606 pacientes con más de 1 año de exposición a CIBINQO®. Se integraron cuatro estudios controlados con placebo (608 pacientes con 100 mg una vez al día, 590 pacientes con 200 mg una vez al día y 342 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de CIBINQO® en comparación con el placebo durante un período de hasta 16 semanas.

Tabla 6. Reacciones adversas de CIBINQO®

Clasificación por órganos y sistemas

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Frecuentes:

Herpes zóstera

Herpes simpleb

Poco frecuentes:

Neumonía

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes:

Trombocitopenia

Linfopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes:

Hiperlipidemiac

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:

Dolor de cabeza

Mareos

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:

Tromboembolia venosad

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente:

Náuseas

Frecuentes:

Vómitos

Dolor abdominal superior

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:

Acné

Pruebas complementarias

Frecuentes:

Aumento de la creatina fosfocinasa en sangre

a El herpes zóster incluye el herpes zóster oftálmico.

b El herpes simple incluye el herpes oral, el herpes simple oftálmico, el herpes genital y la dermatitis por herpes.

c La hiperlipidemia incluye la dislipidemia y la hipercolesterolemia.

d La tromboembolia venosa incluye la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Infecciones en general:

En estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, se han informado infecciones generales en el 26.3% de los pacientes tratados con placebo y en el 35.2% y el 34.6% de los pacientes tratados con CIBINQO® 100 mg y 200 mg, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueros leves o moderadas.

Infecciones serias:

En estudios controlados con placebo de hasta 16 semanas, se informaron infecciones serias en 2 pacientes (2.31 por cada 100 pacientes-año) tratados con placebo, 6 pacientes (3.80 por 100 pacientes-año) tratados con CIBINQO® 100 mg y 2 pacientes (1.28 por 100 pacientes-año) tratados con CIBINQO® 200 mg. Entre todos los pacientes tratados con CIBINQO®, incluido el estudio de extensión a largo plazo, se informaron infecciones serias en 17 pacientes (2.65 por 100 pacientes-año) tratados con CIBINQO® 100 mg y 24 pacientes (2.33 por 100 pacientes-año) tratados con CIBINQO® 200 mg. Las infecciones serias informadas con mayor frecuencia fueron el herpes simple, el herpes zóster y la neumonía (consulte la sección Precauciones generales).

Infecciones oportunistas:

Todas las infecciones oportunistas observadas fueron casos de herpes zóster cutáneo multidermatómico. Entre todos los pacientes tratados con CIBINQO®, incluido el estudio de extensión a largo plazo, se informaron infecciones oportunistas en 3 pacientes (0.47 por 100 pacientes-año) tratados con 100 mg de CIBINQO® y 10 pacientes (0.97 por 100 pacientes-año) tratados con 200 mg de CIBINQO®. La mayoría de los casos de herpes zóster oportunista fueron leves o moderados.

Tromboembolia venosa:

Entre todos los pacientes tratados con CIBINQO®, incluido el estudio de extensión a largo plazo, se informó EP en 3 pacientes (0.18 por cada 100 pacientes-año), todos tratados con 200 mg de CIBINQO®. Se informaron eventos de TVP en 2 pacientes (0.09 por 100 pacientes-año) tratados con 200 mg de CIBINQO® (consulte la sección Precauciones generales).

Trombocitopenia:

En los estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, el tratamiento con CIBINQO® se asoció con una disminución del recuento de plaquetas relacionada con la dosis. Los efectos máximos sobre las plaquetas se observaron en un plazo de 4 semanas, tras las cuales el recuento de plaquetas volvió al valor inicial a pesar de la continuación del tratamiento. Se notificaron recuentos plaquetarios confirmados de < 50 × 103/mm3 en 1 paciente (0.1%) expuesto a 200 mg de CIBINQO®, 0 pacientes tratados con 100 mg de CIBINQO® o placebo. Entre todos los pacientes expuestos a CIBINQO®, incluido el estudio de extensión a largo plazo, se informaron recuentos plaquetarios confirmados de < 50 × 103/mm3 en 2 pacientes (0.1%), ambos tratados con 200 mg de CIBINQO® (consulte la sección Precauciones generales).

Linfopenia:

En los estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, se confirmó que se produjo un ALC < 0.5 × 103/mm3 en 2 pacientes (0.3%) tratados con 200 mg de CIBINQO® y 0 pacientes tratados con 100 mg de CIBINQO® o placebo. Ambos casos ocurrieron en las primeras 4 semanas de exposición. Entre todos los pacientes expuestos a CIBINQO®, incluida la extensión a largo plazo, se informó un ALC confirmada < 0.5 × 103/mm3 en 4 pacientes (0.1%) tratados con 200 mg de CIBINQO® y 0 pacientes tratados con 100 mg CIBINQO® (consulte la sección Precauciones generales).

Elevación de lípidos:

En estudios controlados con placebo, durante hasta 16 semanas, hubo un aumento porcentual relacionado con la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c, por sus siglas en inglés), el colesterol total y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c, por sus siglas en inglés) en relación con el placebo en la Semana 4, que permaneció elevado hasta la última visita en el periodo de tratamiento. No hubo cambios en la proporción de LDL/HDL ni en los triglicéridos. Los eventos relacionados con la hiperlipidemia ocurrieron en 1 paciente (0.2%) expuesto a 100 mg de CIBINQO®, 7 pacientes (1.2%) expuestos a 200 mg de CIBINQO® y 0 pacientes expuestos al placebo (consulte la sección Precauciones generales).

Elevaciones de la creatina fosfocinasa (CPK):

En estudios controlados con placebo, durante un periodo de hasta 16 semanas, se informó un aumento de la CPK en sangre en el 1.5% de los pacientes tratados con placebo, el 2.3% y el 2.9% de los pacientes tratados con 100 mg y 200 mg de CIBINQO®, respectivamente. La mayoría de las elevaciones fueron transitorias, y ninguna causó la interrupción del tratamiento. En los estudios clínicos, no se informó ningún caso de rabdomiólisis.

Náuseas:

Las náuseas fueron más frecuentes en la primera semana de la terapia con CIBINQO® y generalmente se resolvieron con la continuación de la terapia. La duración mediana de las náuseas fue de 15 días. La mayoría de los casos fueron de severidad leve a moderada.

Población pediátrica:

La farmacocinética, seguridad y eficacia de CIBINQO® en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad aún no se han establecido.

De los 2856 pacientes con dermatitis atópica expuestos a CIBINQO®, un total de 364 adolescentes (de 12 a menos de 18 años de edad) se inscribieron en estudios de CIBINQO®. El perfil de seguridad observado en los adolescentes en los estudios clínicos de dermatitis atópica fue similar al de la población adulta. No hubo ningún paciente adolescente que desarrollara un recuento de plaquetas < 75 × 103/mm3 o un recuento absoluto de linfocitos < 0.5 × 103/mm3.

Población de adultos mayores:

Un total de 145 pacientes de 65 años de edad y mayores se inscribieron en estudios de CIBINQO®. El perfil de seguridad observado en los pacientes adultos mayores fue similar al de la población adulta en general. Una mayor proporción de pacientes de 65 años de edad y mayores interrumpió los estudios clínicos en comparación con los pacientes más jóvenes. Entre todos los pacientes expuestos a CIBINQO®, incluido el estudio de extensión a largo plazo, la ALC confirmada < 0.5 × 103/mm3 se produjo sólo en pacientes de 65 años de edad y mayores. Una mayor proporción de pacientes de 65 años de edad y mayores tenía un recuento de plaquetas < 75 × 103/mm3. La tasa de incidencia del herpes zóster en los pacientes de 65 años o más tratados con CIBINQO® (7.40 por 100 pacientes-año) fue mayor que la de los pacientes de 18 a menos de 65 años de edad (3.44 por 100 pacientes-año) y que la de los menores de 18 años de edad (2.12 por 100 pacientes-año). Los datos sobre los pacientes mayores de 75 años son limitados.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Genotoxicidad:

CIBINQO® no es mutagénico en el ensayo de mutagénesis bacteriana (ensayo Ames). Aunque CIBINQO® es aneugénico en el ensayo in vitro de micronúcleos TK6, CIBINQO® no es aneugénico ni clastogénico según los resultados del ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata.

Carcinogenicidad:

No se observaron pruebas de tumorigenicidad en los ratones Tg.rasH2 a los que se les administró CIBINQO® durante 26 semanas a dosis orales de hasta 75 mg/kg/día y 60 mg/kg/día en ratones hembra y macho, respectivamente. En el estudio de carcinogenicidad oral de 104 semanas, CIBINQO® dio lugar a una incidencia estadísticamente más alta de timomas benignos en ratas hembra a exposiciones mayores o iguales a 2.8 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observaron pruebas de tumorigenicidad relacionada con CIBINQO® después de la administración oral de CIBINQO® en ratas hembra a exposiciones iguales a 0.6 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg o en ratas macho a exposiciones iguales a 14 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo:

CIBINQO® no tuvo efectos sobre la fertilidad masculina o la espermatogénesis en dosis de hasta 70 mg/kg/día a exposiciones equivalentes a 26 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. La administración de CIBINQO® tuvo efectos en la fertilidad femenina (menor índice de fertilidad, cuerpos lúteos y lugares de implantación) en exposiciones equivalentes a 29 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg y una mayor pérdida posterior a la implantación en ratas en exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. Los efectos sobre la fertilidad femenina en ratas se revirtieron 1 mes después del término de la administración de CIBINQO®. No se observaron efectos en la fertilidad femenina a exposiciones iguales a 2 veces el ABC humana no unida en la MRHD de 200 mg.

No se observaron malformaciones fetales en estudios de desarrollo embriofetal en ratas o conejos. En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas preñadas, la administración oral de CIBINQO® durante los días 7 a 19 de gestación no tuvo efectos en la supervivencia embriofetal ni en el desarrollo morfológico del feto a exposiciones iguales a 4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. La administración de CIBINQO® dio como resultado un aumento de la incidencia de osificación retardada de las falanges de las extremidades delanteras a exposiciones iguales a 4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas preñadas, la administración oral de CIBINQO® durante los días 6 a 17 de gestación dio como resultado un aumento de la letalidad embriofetal a exposiciones iguales a 17 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observó letalidad embriofetal en ratas preñadas que recibieron una dosis oral de CIBINQO® durante la organogénesis a exposiciones equivalentes a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. La administración de CIBINQO® dio como resultado un aumento de las incidencias de las variaciones esqueléticas de la 13ª costilla corta a exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg y procesos ventrales reducidos, costillas engrosadas y metatarsos no osificados a exposiciones iguales a 17 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observaron variaciones esqueléticas en ratas a exposiciones equivalentes a 2.4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.

En un estudio sobre el desarrollo pre y postnatal de ratas preñadas, la administración oral de CIBINQO® durante el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia dio lugar a una distocia con parto prolongado y a un menor peso corporal de la descendencia a exposiciones mayores o iguales a 11 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg y a una menor supervivencia postnatal a exposiciones iguales a 17 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg. No se observó ninguna toxicidad materna o de desarrollo en las madres o las crías en exposiciones iguales a 2.4 veces el ABC humana no unida con la MRHD de 200 mg.

Fertilidad:

Con base en los hallazgos en ratas, la administración oral de CIBINQO® puede dar como resultado una reducción temporal de la fertilidad en hembras con potencial reproductivo. Estos efectos en la fertilidad de las ratas hembra fueron reversibles 1 mes después de dejar de administrar CIBINQO® por vía oral.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la farmacocinética de CIBINQO®:

Abrocitinib se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP2C19 y CYP2C9, y sus metabolitos activos se excretan renalmente y son sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3). Por lo tanto, la exposición al abrocitinib y/o sus metabolitos activos se puede ver afectada por medicamentos que inhiben o inducen fuertemente CYP2C19 o CYP2C9 o que inhiben el transportador OAT3. Los ajustes de la dosis, según proceda, con base en estos resultados se describen en la sección Dosis y vía de administración.

Coadministración con inhibidores de CYP2C19/CYP2C9:

Cuando se administraron 100 mg de CIBINQO® en forma concomitante con fluvoxamina (un inhibidor fuerte de CYP2C19 y moderado de CYP3A) o fluconazol (un inhibidor fuerte de CYP2C19, moderado de CYP2C9 y CYP3A), el grado de exposición de la fracción activa de abrocitinib aumentó en un 91% y un 155%, respectivamente, en comparación con la administración sola.

Coadministración con inductores de CYP2C19/CYP2C9:

La administración de 200 mg de CIBINQO® después de una dosificación múltiple de rifampicina, un inductor potente de las enzimas CYP, dio lugar a una reducción de las exposiciones al componente activo abrocitinib en aproximadamente un 56%.

Coadministración con inhibidores de OAT3:

Cuando se administraron 200 mg de CIBINQO® concomitantemente con probenecid, un inhibidor de OAT3, las exposiciones al componente activo abrocitinib aumentaron aproximadamente un 66%. Esta situación no presenta importancia clínica y no es necesario ajustar la dosis.

Potencial de que CIBINQO® afecte la farmacocinética de otros medicamentos:

In vitro, abrocitinib o sus metabolitos no fueron inhibidores ni inductores significativos de las CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) o de las uridina difosfato-glucuroniltransferasas (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7). In vitro, abrocitinib es un inhibidor de la glucoproteína P (P-gp), del transportador orgánico de aniones (OAT)3, del transportador orgánico de cationes (OCT)1, de la proteína de extrusión de compuestos de medicamentos múltiples y toxinas (MATE)1/2K y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no es un inhibidor del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1/1B3, de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), de OAT1 o de OCT2 en concentraciones clínicamente significativas. Los metabolitos no modifican el riesgo de inhibición del transportador en comparación con el abrocitinib.

No se observaron efectos clínicamente significativos de CIBINQO® en estudios de interacción medicamentosa con anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel), o con sustratos de BCRP y OAT3 (por ejemplo, rosuvastatina), MATE1/2K (por ejemplo, metformina) y CYP3A4 (por ejemplo, midazolam). La coadministración de etexilato de dabigatrán (un sustrato de P-gp), con una dosis única de 200 mg de CIBINQO® aumentó el ABCinf. y Cmáx. de dabigatrán en aproximadamente un 53% y un 40%, respectivamente, en comparación con la administración sola.

Coadministración con medicamentos que aumentan el pH gástrico.

Cuando se administró abrocitinib 200 mg junto con famotidina 40 mg (antagonista del receptor H2) la exposición a la fracción activa disminuyó aproximadamente un 35%. Se debe considerar la dosis diaria más alta de 200 mg para pacientes tratados de forma concomitante con productos que aumenten el pH gástrico, ya que pueden reducir la eficacia de abrocitinib.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Monitoreo de laboratorio:

Tabla 7. Orientación de monitoreo de laboratorio

Medición de laboratorio

Orientación de monitoreo

Acción

Recuentos de plaquetas

Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según el tratamiento de rutina del paciente.

El tratamiento se debe interrumpir si el recuento de plaquetas es < 50 × 103/mm3.

Recuento absoluto de linfocitos (ALC, por sus siglas en inglés)

Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según el tratamiento de rutina del paciente.

El tratamiento se debe interrumpir si el ALC es < 0.5 × 103/mm3 y se puede reiniciar una vez que el ALC vuelva a estar por encima de este valor. El tratamiento se debe interrumpir si se confirma.

Parámetros lipídicos

Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según las directrices clínicas para la hiperlipidemia.

Los pacientes se deben monitorear de acuerdo con las directrices clínicas para la hiperlipidemia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Monitoreo de laboratorio:

Tabla 7. Orientación de monitoreo de laboratorio

Medición de laboratorio

Orientación de monitoreo

Acción

Recuentos de plaquetas

Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según el tratamiento de rutina del paciente.

El tratamiento se debe interrumpir si el recuento de plaquetas es < 50 × 103/mm3.

Recuento absoluto de linfocitos (ALC, por sus siglas en inglés)

Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según el tratamiento de rutina del paciente.

El tratamiento se debe interrumpir si el ALC es < 0.5 × 103/mm3 y se puede reiniciar una vez que el ALC vuelva a estar por encima de este valor. El tratamiento se debe interrumpir si se confirma.

Parámetros lipídicos

Antes de iniciar el tratamiento, 4 semanas después del inicio y posteriormente según las directrices clínicas para la hiperlipidemia.

Los pacientes se deben monitorear de acuerdo con las directrices clínicas para la hiperlipidemia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Infecciones serias:

Se han informado casos de infecciones serias en pacientes que recibían CIBINQO®. Las infecciones serias más frecuentes en los estudios clínicos fueron herpes simple, herpes zóster y neumonía (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Los riesgos y beneficios del tratamiento con CIBINQO® se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes.

Se debe monitorear atentamente a los pacientes durante y después del tratamiento con CIBINQO® para detectar el desarrollo de signos y síntomas de infección. Se debe someter a todo paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con CIBINQO® a un análisis diagnóstico oportuno y completo y se debe iniciar un tratamiento antimicrobiano apropiado. Se debe monitorear atentamente al paciente y, en caso de no responder al tratamiento estándar, se debe interrumpir el tratamiento con CIBINQO®.

Tuberculosis:

Antes de comenzar el tratamiento con CIBINQO®, se debe someter a los pacientes a una prueba de detección de tuberculosis (TB); además, es necesario considerar realizar una prueba de detección anual en los pacientes de áreas altamente endémicas de TB. CIBINQO® no se debe administrar a pacientes que padecen TB activa. En el caso de pacientes con un diagnóstico reciente de TB latente o TB latente sin tratamiento previo, se debe iniciar un tratamiento preventivo para la TB latente antes de iniciar la administración de CIBINQO®.

Reactivación viral:

La reactivación viral, incluida la reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple), se informó en estudios clínicos (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). La tasa de infecciones por herpes zóster fue mayor en los pacientes de 65 años de edad y mayores (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas).

La detección de la hepatitis viral se debe realizar de acuerdo con las directrices clínicas antes de iniciar la terapia y durante la terapia con CIBINQO®. Los pacientes con evidencia de infección activa por hepatitis B o hepatitis C (PCR de hepatitis C positiva) fueron excluidos de los estudios clínicos (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia). Los pacientes negativos al antígeno de superficie de la hepatitis B, positivos al anticuerpo del núcleo de la hepatitis B y positivos al anticuerpo de superficie de la hepatitis B se sometieron a pruebas de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes que tenían el ADN de VHB por sobre el límite inferior de cuantificación (LLQ por sus siglas en inglés) se excluyeron. Los pacientes que tenían un resultado para el ADN de VHB negativo o por debajo del LLQ podían iniciar el tratamiento con CIBINQO®; a estos pacientes se les monitoreó el ADN de VHB. Si se detecta el ADN de VHB, se debe consultar a un especialista en enfermedades hepáticas.

Vacunación:

No se recomienda el uso de vacuna con microbios vivos atenuados durante o inmediatamente antes de la terapia con CIBINQO®. Antes de iniciar CIBINQO®, se recomienda que los pacientes se pongan al día con todas las vacunas, incluidas las vacunas profilácticas contra el herpes zóster, de acuerdo con las directrices de vacunación actuales.

Tromboembolia venosa:

Se han informado eventos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes que reciben inhibidores de la Janus cinasa (JAK, por sus siglas en inglés), incluido CIBINQO® (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). CIBINQO® se debe usar con precaución en pacientes con alto riesgo de TVP/EP. Los factores de riesgo que se deben considerar para determinar el riesgo del paciente de sufrir TVP/EP incluyen la edad avanzada, obesidad, antecedentes médicos de TVP/EP, un trastorno protrombótico, el uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia de reemplazo hormonal, los pacientes que se someten a una cirugía mayor o una inmovilización prolongada. Si se presentan características clínicas de TVP/EP, se debe interrumpir el tratamiento con CIBINQO® y los pacientes se deben evaluar con prontitud, y a continuación deben recibir el tratamiento apropiado.

Neoplasia maligna (incluidos los cánceres cutáneos no melanoma):

En estudios clínicos con CIBINQO® se observaron neoplasias malignas, incluido el cáncer cutáneo no melanoma (NMSC, por sus siglas en inglés). Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible relación entre la exposición a CIBINQO® y el desarrollo de neoplasias malignas. Se encuentran en curso evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Los riesgos y beneficios del tratamiento con CIBINQO® se deben considerar antes de iniciarlo en pacientes con una neoplasia maligna conocida que no sea un NMSC tratado con éxito o un cáncer de cuello uterino in situ, o cuando se considere continuar el tratamiento con CIBINQO® en pacientes que desarrollen una neoplasia maligna. Se recomiendan exámenes periódicos de piel en los pacientes con mayor riesgo de sufrir cáncer de piel.

Alteraciones hematológicas:

En menos del 0.5% de los pacientes de los estudios clínicos se observaron ALC confirmados < 0.5 × 103/mm3 y recuento de plaquetas < 50 × 103/mm3 (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). El tratamiento con CIBINQO® no se debe iniciar en pacientes con un recuento de plaquetas < 150 × 103/mm3, ALC < 0.5 × 103/mm3, ANC < 1 × 103/mm3 o que tengan un valor de hemoglobina < 8 g/dL (consulte la sección Dosis y vía de administración). El recuento de plaquetas y ALC se deben monitorear 4 semanas después de la iniciación de la terapia con CIBINQO® y posteriormente según el tratamiento de rutina del paciente.

Medicamentos inmunosupresores: No se ha estudiado la combinación con inmunomoduladores biológicos, inmunosupresores potentes como ciclosporina u otros inhibidores de la JAK. No se recomienda su uso concomitante, ya que no se puede excluir el riesgo de inmunosupresión aditiva.

Lípidos:

Se ha informado un aumento dependiente de la dosis de los parámetros de lípidos en sangre en pacientes tratados con CIBINQO® (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Los parámetros de lípidos se deben evaluar aproximadamente 4 semanas después del inicio de la terapia con CIBINQO® y, a partir de entonces, los pacientes se deben tratar de acuerdo con las directrices clínicas para la hiperlipidemia. No se ha determinado el efecto de estos aumentos en el parámetro lipídico sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares (ver sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Efectos sobre la habilidad de manejo y uso de maquinaria:

CIBINQO® no tiene o tiene una influencia despreciable sobre el manejo y uso de maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

La dosis recomendada de CIBINQO® es de 200 mg una vez al día, según el objetivo individual del tratamiento y el riesgo potencial de reacciones adversas. Para el mantenimiento se debe considerar la dosis efectiva más baja. La dosis máxima diaria es de 200 mg.

CIBINQO® se puede administrar con o sin tratamientos tópicos farmacológicos para la dermatitis atópica.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no muestren indicios de mejora terapéutica después de 24 semanas.

Inicio del tratamiento:

El tratamiento con CIBINQO® no se debe iniciar en pacientes con un recuento de plaquetas < 150 × 103/mm3, un recuento absoluto de linfocitos (ALC) < 0.5 × 103/mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1 × 103/mm3 o que tengan un valor de hemoglobina <8 g/dL (consulte la sección Precauciones generales).

Dosis omitidas:

Si se omite una dosis, se debe aconsejar a los pacientes que la consuman lo antes posible, a menos que falten menos de 12 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso el paciente no debe consumir la dosis omitida. A partir de entonces, reanude la dosificación a la hora programada.

Interrupción de la dosis:

Si un paciente desarrolla una infección seria, septicemia o una infección oportunista, se debe considerar la interrupción de CIBINQO® hasta que la infección esté controlada (consulte la sección Precauciones generales).

La interrupción de la dosificación puede ser necesaria para el tratamiento de las alteraciones en los resultados de laboratorio, como se describe en la Tabla 7 (consulte la sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Interacciones medicamentosas:

Cuando la dosis indicada es de 100 mg o 200 mg de CIBINQO® una vez al día, la dosis se debe reducir en un 50% a 50 mg o 100 mg una vez al día, respectivamente, en los pacientes que estén tomando inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 2C19 (por ejemplo, fluvoxamina, fluconazol). No se recomienda la administración concomitante de CIBINQO® con inductores potentes de enzimas CYP (por ejemplo, rifampicina) (consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Poblaciones especiales:

Deterioro renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal leve, es decir, una tasa de filtración glomerular (eGFR) estimada de 60 a < 90 mL/min. En los pacientes con deterioro renal moderado (eGFR 30 a < 60 mL/min) o severo (eGFR < 30 mL/min), la dosis recomendada de CIBINQO® se debe reducir en un 50%, como se muestra en la Tabla 8 (consulte la sección farmacocinética y farmacodinamia). No se ha estudiado la administración de CIBINQO® en pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) en terapia de reemplazo renal.

Tabla 8. Ajustes de dosis para el deterioro renal

Fase de deterioro renal

Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)

Ajuste de la dosis

Dosis indicada 100 mg una vez al día

Dosis indicada 200 mg una vez al día

Leve

60 a < 90 mL/min

Ninguna

Ninguna

Moderada

30 a < 60 mL/min

CIBINQO®

50 mg una vez al día

CIBINQO®

100 mg una vez al día

Severa

< 30 mL/min

CIBINQO®

50 mg una vez al día

CIBINQO®

100 mg una vez al día

Deterioro hepático:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un deterioro hepático leve (clasificación de Child Pugh A) o moderado (clasificación de Child Pugh B). CIBINQO® no se ha estudiado en pacientes con deterioro hepático severo (clasificación de Child Pugh C) (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Población de adultos mayores:

No se recomienda ajustar la dosis a los pacientes ≥ 65 años de edad.

Población pediátrica:

La seguridad y eficacia de CIBINQO® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad aún no se ha establecido.

Método de administración:

CIBINQO® se debe consumir por vía oral una vez al día con o sin alimentos aproximadamente a la misma hora cada día.

En los pacientes que presentan náuseas mientras consumen CIBINQO®, el consumo con alimentos puede mejorar las náuseas.

Trague las tabletas de CIBINQO® enteras e intactas con agua. No triture, divida o mastique las tabletas de CIBINQO®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

CIBINQO® se administró en estudios clínicos hasta una única dosis oral de 800 mg. No hay experiencia con sobredosis de CIBINQO®. No hay un antídoto específico para la sobredosis con CIBINQO®. En caso de sobredosis, se recomienda monitorear al paciente para detectar signos y síntomas de reacciones adversas. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Los datos farmacocinéticos hasta una dosis oral única de 800 mg en voluntarios adultos sanos indican que se espera que más del 90% de la dosis administrada se elimine en un plazo de 48 horas.

PRESENTACIONES:

Frasco con 14 o 30 tabletas de 50 mg, 100 mg o 200 mg.

Caja de cartón con 14, 28 o 91 tabletas de 50 mg, 100 mg o 200 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo o la lactancia.

No se use en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

MEX.AEReporting@pfizer.com

o a la línea Pfizer 800 401 2002.

PFIZER, S.A. de C.V.

Km. 63 Carretera México, Toluca,

Zona Industrial, C.P. 50140,

Toluca, México, México.

Reg. Núm. 291M2023 SSA IV